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第八十五章临床诊断和疾病的网络观点(1 / 1)

临床诊断就是发现各种不动点式的特征(能够以局部的变化指代整体的变化,这种布劳威尔不动点原理甚至启发纳什构建的博弈论的均衡概念),为最后的模式识别奠定基础(比如说各种病原体的检测可以在很大程度上解释疾病的发生发展),因此收集多层次的数据并且以一定的统计模型统合起来不断逼近不动点是必要的。如各种标记物的检查,病理切片等等。我们必须考虑网络中多层次耦合即相互作用的因素。这种是多层次的利益博弈,需要考虑特定措施的收益和代价。标本—检测对象—检测意义,这是一个如同计算机的输入—计算—输出的过程,因此我们需要把医学诊断这个过程理想抽象化为一个模式识别的计算过程,我们需要大规模的数据采集和机器学习算法等等的帮助,提取出具有意义的线性无关基底,通过其选择性表达可以对比较多的疾病进行一定的对应。理论上来说,我们的基底越多,可以表达的疾病越准确,即我们可以构建ABCDEFGHIJK……等等的基底,不同程度的表达可以视为在这个高维空间寻找到特定的点,即我们可以理解的一维序列A25B26C42D12E35F59G85H26I6(字母是对象,数字是表达水平)。当然,这是基于我们认为特定的疾病可以对应于这个高维空间的一定区域的假设的,于是我们可以在这个基础上进行一定的聚类分析来进行模式识别。当然,理论上这是个NP难的问题,这个量级的运算不可能在有限的多项式时间内得到求解,因此准确的求解算法是没有的,我们只能使用一些近似的算法来求取这种局部最优解。我个人比较偏向的算法是机器学习的各种聚类算法,但对于特定的边界划分我又希望能够糅合概率的算法如蒙特卡罗(MonteCarlo)算法,这方面模拟退火,遗传算法,神经网络等就做出很好的尝试。毕竟我们知道,这种数据的组合数目是指数级增长的,我们必须快速收敛,即筛选出具有更大概率存在最优解的范围进行遍历搜索。这种减少运算范围的行为与达尔文的自然选择学说具有一定的相似性,我们可以把物种进化视为自然界层次的计算,这将是很宏大的图景。个人认为,医生的具体诊断过程中也是运用类似的算法来进行运算,当然,就目前的过程,更多的是采取一种不动点的识别模式,从而总结出一定的模块,与已有的经验进行序列比对,可以进行一定的模式识别即最终的诊断形成。这就可以导入各种smith-waterman算法和needleman算法等等动态规划这些序列的比对,还有我们最爱的BLAST算法,其中的seed序列的寻找可以视为一种不动点的寻找策略,然后进行更大范围的比对是如同贝叶斯推断不断提高可能的概率即最终的效果的行为,我们理论上能够以一定精度逼近现实情况,即作出可能的诊断。至于治疗,可以使用相似的思路,把要测量的对象改为要作用的对象即各种靶点,然后通过一定的药物组合来起到最优的疗效,根据傅里叶级数给我们的启示:一对线性无关的基底可以通过其选择性表达即线性组合来遍历空间的每一点,我们有一定把握可以这样说:很多疾病都可以通过一定的药物组合来起到一定的治疗作用,我们确信存在这样的一组最佳配比。这种信息,可以表示为一定的序列,在理论上是必然存在的,我们只是需要知道是哪些药物和其相对比例,这就是一个最优解求解的问题。虽然目前我们不知道具体的疾病对应于哪些药物,但是我们可以通过已有的经验来构建一定的数据库来构建一个大体的训练集,然后运用各种算法来不断逼近这种最优解。因此我们还是可以借助之前的序列比对的各种算法,来不断逼近这种最优解,不同的药物对应不同的序列,我们最后能够找到最佳的组合能够有着较高的序列匹配(根据打分矩阵得出的结论),我们认为能够与具体的疗效构建高相关性,就认为是一种疗效的度量了,这种量化的思想对我们很重要,这是一切运算的基础。我想起我之前和一个人谈论过这种序列的思想,当时我被一个问题问到哑口无言,我要对每个病人都要进行测序吗?我想,就现在不成熟的想法还是:是的,我们需要搜集大规模的数据,但这种测序不同于已有的DNA的深度测序,不是寻求ACGT的具体序列,而是以一定的数据格式来补充进各种测量的数据(如肌酐酶浓度,hCG浓度,前列腺特异性抗原等等),形成序列这种数据结构,然后在这个基础上根据特定的算法进行各种分析,这方面生物信息学的发展给我们很大的信心。至于病史/家族史、症状/体征以及影像检查/病理检查等我们可以认为是不同层次的特征,可以同样整合到原有的数据模型中。这种多层次的信息可以起到贝叶斯推断的后验概率的提高作用,即不断提高诊断的准确性。最终我们希望能够如同基因组学一样构建一个疾病谱库,这是偏实用意义方面的,能够以一定的信息输入(各种测量的指标)得到一定的信息输出(可能的疾病)。当然,我们在学术上也是有追求的,我们认为可以引用隐马尔科夫模型来解释,我们需要借助各种统计工具来得出高维的转移概率矩阵,具体的疾病就是特定的选择性表达。我们认为高维能够很好地解释低维情况。也就是说,我们之前一直在纠结的各个层次的相互作用,即不同层次的竞争博弈可以在这种高维层次进行简单的运算来宏观表示。这种思想是受牛顿-莱布尼茨微积分基本原理的启发的。当然,以上皆属于扯淡。我一个医学生整天在想着怎么砸医生的饭碗也是够够的了。我只是基于目前的知识,对医学诊断这个复杂过程按照我一向的理想化抽象然后建模的习惯来做出理论上的探讨,目前来说,我认为这是很优雅的推断。当然,没有具体的实现就是一坨屎,一天没有弄出来这种诊断平台就始终是空想。

关于疾病的第一个观点就是疾病不是邪恶的外来的物质,如邪气等等的描述,我认为这是一种比较宏观的抽象描述,但已经跟不上时代的发展步伐了。疾病是一种与健康状态共存的等价状态,作为网络的不同序列,其只有概率的不同,没有本质上的区别。这里的假设就是基于网络这个高维结构,我们首先降维表达为一定的概率矩阵,不同的概率具有一定的比例,然后再降维具体表达为特定的整体的排列组合,即序列,可以与人体的各种状态构建高相关性的联系。

这种序列理论上能够与各种疾病的各种症状构建一定的映射关系,也就是说,我们希望能够构建一定的序列来解释各种复杂疾病的可能症状,然后在这个基础上开发可能的疗法。我们不仅仅是收集大规模的数据并且进行一定的聚类分析来限定一个边界来定义特定的疾病,还需要知道这是一个概率性的表达过程,即有特定的序列可能在宏观的基团层次表达出特定的症状也是有一定的概率分布的,我们只是能够做出统计层次的推断,虽然我们的目标是把这种群体层次的同一时间截面的推测转换为个体层次的所有时间的推断,但这种路径的坍缩具有极大的随机性,即可能有混沌效应出现,我们要遍历所有的路径也未必能够做出准确的度量,如同天气预报。

而这种数学结构序列,与机体情况的对应是什么,我们能不能找到比较本征的对应?我个人的意见是,我们可以以组织的各种细胞的分布符合来构建一定的对应关系,这是相对于机体的宏观层次(如水肿、斑块、肿瘤等等症状)的一种降维处理:特定的细胞增生、凋亡、炎症细胞迁移、细胞外基质的各种胶原蛋白等等的表达。这些变化我们可以在病理切片上观察,我们只是把这些统计的特征提取出来,构建一定的高维结构概率矩阵(统计能够提取出高维结构,从而能够以更高的视角来理解低维层次的变化。而且我认为医生的学习过程也是在构建这种高维结构,从而能够对现实的各种情况进行快速的模式识别。因此统计得出的比例很重要,能够作为贝叶斯推断的前验概率快速将所有疾病的遍历收敛为有限路径的查找)。而且这种模式识别是多层次的,我们不仅仅可以在细胞层次寻找各种模式,我们还可以在基因蛋白表达层次寻找其模式。这种先降维再升维的方法可以使得我们找到最后的疾病层次的不动点。

而且我们注意到,细胞之间的关系也存在一定的收敛,即各种细胞的比例不可能无限地改变,这什么其存在一定的机制使得细胞的组合不能指数级爆炸,这可能使得我们的算法不再需要解决NP难的无限组合问题。这种机制,结合博弈论,我们认为是细胞之间,乃至细胞组合形成的团体之间的竞争博弈达成的均衡。如何以算法表示?我目前由于知识储备不足,只能大致处理为一定的矩阵关系来彼此限制,即不同对象之间的比例只能维持在一定范围之内。也就是对概率矩阵的状态比例在特定的部位进行一定的微调,接下来的问题是在哪里调多少,这就只能依靠统计了。

因此,数据的收集是我们进行各种统计分析模式识别的基础。医生可以通过学习来进行这种数据收集,而我们需要更底层的数据,因为计算机还没有智能到理解自然语言,我们需要翻译为计算机能够理解的语言即各种量化的数据。因此我们需要良好的定义和数据结构来存储这些数据,并且以一定的运算结构来整理,我们的一贯想法是构建不同序列之间的概率性联系,可以表示为一定的自定义函数。

然后就是基于这些底层数据的往上遍历,根据不同层次的靶定点选择特定的路径坍缩,从而能够以更大的精度拟合具体情况,如各种细胞的相对比例、不同基因蛋白的表达的相对比例等等对应于各种疾病的症状:脱皮、丘疹、水疱、炎症反应等等。然后我们就可以在这个层次进行一定的处理,即寻找各种可能的疗法,这也是未来的个体化的精准医疗的发展方向。我们要找到的是多特的模式的封闭/激活补丁,从而能够在整体层次起到一定的作用,宏观的表示就是状态平衡往偏移疾病状态倾向健康状态的移动。比较具体的表示是对各种对象的特定处理,如各种受体的拮抗剂剂能够起到比较有效的作用,如质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂对消化性溃疡能够起到比较好的作用,这启示我们可以寻求对有限的不动点施加处理产生比较好的效应,然后再不断优化,这也是一种动态规划的局部最优对整体最优的逼近。毕竟如果一开始就寻求完美的匹配,即使我们能够找到最好的处理序列,但具体的药物可能还没有,也就不能施加作用产生影响。这是一种层次的嵌套,我们能够通过寻找不动点的不动点,即通过层次的遍历来找到我们现实层次能够施加影响的各种措施,如手术、药物、各种替代疗法来对这些序列进行一定的影响。如我们要对ABCDEFGHIJKLMN这条序列(相对于疾病的不动点)进行影响,但是其可能存在一定的作用组合,即我们可以对DFGI(相对于序列的不动点)进行处理就起到相似的作用,而后者的实现更加现实,毕竟变量减少很多。我们举一个例子作为佐证:假设存在一种疾病(太多了,随便一翻全都是),这是一种高维结构,然后我们可以进行一定的分解降维,即把症状分解为具体的组织层次的变化和细胞层次的各种变化,甚至到底层的基因表达网络,也就是我们一直再说的序列,一种数据存储和运算的基本结构。如结节的胶原纤维表达增多和淋巴细胞的缺如等等,丘疹的黏蛋白沉积和成纤维细胞的分布等等,这些病理情况都是一定的信息,可以以一定的序列表示。然后我们就可以选择一定的措施来针对这些序列进行一定的改变,理论上最后是诊断序列的每一个整体都进行一定的处理,可惜这是很难做到的,我们必须现实一点,考虑一种局部最优化的思路,即通过对有限序列整体的处理实验,发现其中可能具有更高的疗效的药物组合,然后以此为基础不断优化。虽然这有一定的风险不能找到整体最优,但作为现实的一种妥协,是有着极大的作用的,君不见新药的开发就是有着比旧药更好的疗效才能上市?这种思路是当前的科技大爆炸的基础,每个人都在前人的基础上不断地前进。

(忍不住的吐槽:毛线的治标不治本,这是一个误解,这本质上是一种通过局部最优的寻找来不断寻找到最后的整体最优,即所谓的治本,这我以不动点的概念来理解。但问题是,我连治标也做不到,你tmd能够相信我能治本?我需要不断的积累我的名誉和资格才能不断逼近。一上马就要我治本那是开玩笑,我需要积累足够多的信息才能通过贝叶斯推断的方式不断收敛到最后的最优解,但这需要大规模的运算,只有在收集足够多的数据形成一定的数据库之后才能做到快速的模式识别,如同老中医。就这样还需要一定的算法,即强调的各种悟性呢,你不够聪明还形成不了这种算法来对各种数据进行运算,即诊治。而科学的力量在于让最笨的人都能使用聪明人发明的工具,这种提高下限才是力量的体现,参见发达国家的中下层人民生活大体都比落后国家的中上层人民生活好。不过,可能是我对中医的理解还不够,可能其能够提供我们更好的算法思想,能够比之前的很多近似算法都好,能够有着更大的效率找到整体最优的结果)

但这是未来的终极目标,我们现在需要做一定的妥协,首先要证明这种方法论是有效的,然后将其导入当前的人类社会协作体系中,让更多的人们沿着这种道路前进。就如同当初的PCR和各种杂交印迹技术的发明后,细胞生物的研究已经有很大的不同了。(又有点妄想的成分了,虽然年轻人应该做梦,但我做的梦好像太多了)

如果你看到这里,你可以很自信地说一句:理论上所有的疾病都必然存在一定的疗法可以起到一定的治疗作用,我们只是不知道具体的方法而已。反正我就总是充满了这种迷之自信,当然,由于知识的不足,我同时还是充满了自卑的,这就是我的个人性格方面会有如此奇异的矛盾之处:对存在性理论的自信和对具体的实现的无能为力的自卑。

我突然想到一个说法:学医时觉得天下无病不可治,行医后发现天下无病可治。可能我还是处于前面的状态,过度乐观,虽然我不会进入后面的状态,但我们必须清晰地认识到,这是我们人类对于已知领域和未知领域的不同心理状态,而人类的伟大在于能够不断地以已知来推断未知,不断扩大我们的认知边界。因此我做了这番的哲学层次的探讨,希望能够走出这个怪圈。

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